LEDAGA 160 microgrammes-g gel, boîte de 1 tube de 60 g

Ledaga (chlorméthine) 160 microgrammes/g, gel est indiqué dans le traitement des lymphomes T cutanés de type mycosis fongoïde (LTC-MF), sans association d'un autre médicament topique.

Hypersensibilité à la chlorméthine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Exposition des muqueuses ou des yeux

Le contact avec les muqueuses, en particulier celles des yeux, doit être évité. Le contact avec les muqueuses nasales ou buccales entraîne des douleurs, des rougeurs et des ulcérations pouvant être sévères. Le contact de la chlorméthine avec les yeux entraine des douleurs, des brûlures, une inflammation, une photophobie et une vision trouble. Une cécité et une lésion irréversible sévère de la partie antérieure de l'oeil sont susceptibles de survenir.

Les patients doivent être avertis que si une exposition des muqueuses se produit :

(1)         Un rinçage doit être effectué immédiatement pendant au moins 15 minutes avec de grandes quantités d'eau (ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution équilibrée d'irrigation ophtalmique peut être utilisée en cas d'exposition de l'oeil), et

(2)        des soins médicaux doivent être prodigués immédiatement (y compris une consultation auprès d'un ophtalmologue en cas d'exposition oculaire).

Réactions cutanées locales

Les patients doivent être surveillés au cours du traitement pour l'apparition de réactions cutanées telle qu'une dermatite (par exemple, une rougeur, un gonflement, une inflammation), un prurit, des vésicules, des ulcérations et des infections cutanées. Le visage, les organes génitaux, l'anus ainsi que les plis sont exposés à un risque accru de réactions cutanées liées à l'application topique de la chlorméthine.

Pour les informations sur les modalités d'adaptation de dose en cas de réactions cutanées, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas isolés d'anaphylaxie, après l'application topique de chlorméthine, ont été rapportées dans la littérature (voir rubrique Contre-indications et Effets indésirables).

Cancer cutané

Les traitements topiques spécifiques du LTC-MF ont été associés à la survenue de cancers cutanés secondaires, bien qu'un lien de causalité spécifique avec la chlorméthine n'ait pas été établi. Les patients doivent être surveillés pour le développement de cancers cutanés pendant et après l'arrêt du traitement par la chlorméthine.

Exposition secondaire à LEDAGA

Le contact direct de LEDAGA avec la peau doit être évité chez les personnes autres que le patient lui- même. Les risques liés à une exposition secondaire peuvent inclure des réactions cutanées, des lésions des muqueuses et des cancers cutanés. Les instructions d'application recommandées doivent être suivies afin d'éviter toute exposition secondaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients

Le médicament contient du propylène glycol et l'hydroxytoluène butylé, qui peuvent provoquer une irritation cutanée (par exemple, une dermatite de contact). De plus, des cas d'irritation des yeux et des muqueuses ont été rapportés avec l'hydroxytoluène butylé.

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique randomisée contrôlée (n = 128 patients exposés à LEDAGA pendant une durée médiane de 52 semaines), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe LEDAGA étaient des effets cutanés : des dermatites (dans 54,7% des cas, avec par exemple, une irritation cutanée, un érythème, une éruption cutanée, une urticaire, une sensation de brûlures cutanées, une douleur cutanée), un prurit (20,3%), des infections cutanées (11,7%), des ulcérations cutanées et des vésicules (6,3%) et une hyperpigmentation cutanée (5,5%). Des réactions d'hypersensibilité cutanée ont été rapportées chez 2,3% des patients traités.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables liés à LEDAGA ont été rapportés dans un essai clinique contrôlé versus un comparateur actif chez des patients atteints d'un LTC-MF et sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1 /1000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Patients âgés

Au cours de l'étude clinique randomisée contrôlée, 31 % (79/255) des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le profil de tolérance observé chez ces patients âgés était similaire à celui qui a été observé dans la population globale de l'étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 Effectuer une surveillance cutanée pendant et après le traitement par la chlorméthine.

Femmes en âge de procréer

LEDAGA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la chlorméthine chez les femmes enceintes sont limitées.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction après une administration systémique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LEDAGA est déconseillé pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion de la chlorméthine dans le lait maternel n'est pas connue.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu en raison de la possibilité pour l'enfant allaité d'une exposition topique ou systémique à la chlorméthine par contact avec la peau de sa mère.

Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement par LEDAGA, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère qui allaite.

Fertilité

Dans les études conduites chez l'animal, des effets néfastes sur la fertilité masculine après une administration systémique de la chlorméthine ont été documentés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence de ces effets chez l'homme recevant de la chlorméthine par voie topique n'est pas connue.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Une fine couche de LEDAGA doit être appliquée une fois par jour sur les zones cutanées atteintes.

Le traitement par LEDAGA devra être arrêté en cas d'apparition d'ulcérations cutanées ou de vésicules, quelle que soit leur intensité, ou de dermatite modérément sévère à sévère (par exemple rougeur cutanée marquée avec oedème). Après amélioration, le traitement par LEDAGA pourra être réintroduit à une fréquence d'application réduite à une fois tous les 3 jours. Si la réintroduction du traitement est bien tolérée pendant au moins une semaine, la fréquence pourra être augmentée à une application tous les deux jours pendant au moins une semaine puis, à une application par jour, si à nouveau bien tolérée.

Patients âgés

La dose recommandée chez les patients âgés (> 65 ans) est identique à celle des patients adultes plus jeunes.

(voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de LEDAGA n'ont pas été établies chez les enfants âgés de 0 à 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

LEDAGA est un médicament à usage topique.

Les instructions suivantes doivent être suivies par les patients ou par l'aidant lors de l'application de LEDAGA :

•     Les patients doivent se laver les mains à l'eau et au savon immédiatement après la manipulation ou l'application de LEDAGA.

•     L'aidant doit porter des gants jetables en nitrile pendant l'application de LEDAGA sur la peau des patients. L'aidant doit retirer les gants avec précaution (en les retournant pendant leur retrait pour éviter le contact avec LEDAGA) et se laver les mains soigneusement à l'eau et au savon après les avoir retirés. En cas d'exposition accidentelle cutanée à LEDAGA, l'aidant doit immédiatement et soigneusement laver les zones exposées à l'eau et au savon pendant au moins 15 minutes et ôter les vêtements contaminés.

•     L'extrémité du tube est recouverte d'un opercule de protection en papier d'aluminium. Le bouchon doit être utilisé pour percer cet opercule. En cas d'absence ou d'altération de l'opercule de sécurité (percé ou descellé) le tube ne doit pas être utilisé et le pharmacien doit être contacté.

•     LEDAGA doit être appliqué immédiatement après l'avoir sorti du réfrigérateur ou dans les 30 minutes qui suivent. Le tube doit être remis au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation. Avec des mains propres, le tube doit être replacé dans son emballage d'origine et la boîte doit être placée dans le sachet en plastique transparent refermable fourni pour sa conservation dans le réfrigérateur.

•     LEDAGA doit être appliqué sur une peau complètement sèche, au moins 4 heures avant, ou 30 minutes après une douche ou un bain. Le patient doit laisser sécher les zones traitées pendant 5 à 10 minutes après l'application, avant de les recouvrir avec des vêtements. Les pansements occlusifs (étanches à l'air ou à l'eau) ne doivent pas être utilisés sur les zones cutanées où LEDAGA a été appliqué.

•     Les produits émollients (hydratants) ou d'autres produits topiques peuvent être appliqués sur les zones traitées 2 heures avant ou 2 heures après l'application de LEDAGA.

•     L'exposition au feu ou à des flammes ainsi que le fait de fumer doivent être évités jusqu'à ce que LEDAGA ait séché.

Tube non ouvert : 3 ans au congélateur à une température comprise entre -15 °C et -25 °C.

Après décongélation : 60 jours au réfrigérateur à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.

LEDAGA doit être retiré du réfrigérateur juste avant l'application et replacé au réfrigérateur immédiatement après chaque utilisation dans son sac en plastique transparent refermable.

Le produit est conservé à une température comprise entre -15°C et -25°C par le dépositaire avant envoi à la pharmacie.

Après décongélation, à conserver au réfrigérateur à une température comprise entre +2°C et + 8°C pendant maximum 60 jours (respecter la date limite d'utilisation apposée sur l'étui en carton).

Un sticker, apposé sur l'étui en carton de LEDAGA, permet de connaitre la date limite d'utilisation.

Pour les conditions de conservation de LEDAGA après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté après l'usage de LEDAGA par voie topique au cours du programme de développement du produit ou après sa commercialisation.

En cas de surdosage, un lavage à l'eau de la zone exposée est indiqué.

Classe pharmacothérapeutique : agent alkylant, moutarde azotée, code ATC : L01AA05.

Mécanisme d'action

La chlorméthine est un agent alkylant bifonctionnel qui inhibe les cellules à prolifération rapide.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de LEDAGA ont été évaluées dans une étude clinique, multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée versus un comparateur actif, de non-infériorité (étude 201) portant sur 260 patients adultes atteints de LTC-MF en stade IA (141 patients), IB (115 patients) et IIA (4 patients) ayant reçu antérieurement au moins un traitement spécifique à visée cutanée. Les traitements antérieurs considérés comprenaient les dermocorticoïdes, la photothérapie, le bexarotène topique et les dérivés de moutarde azotée par voie topique. Les patients n'étaient pas tenus d'être non- répondeurs ou intolérants aux traitements antérieurs. Les patients ont été stratifiés en fonction du stade de la maladie (IA vs IB et IIA), puis randomisés pour recevoir soit LEDAGA (équivalent à 0,02% de chlorméthine HCl) soit le comparateur (0,02% de chlorméthine HCl en pommade).

Le médicament à l'étude devait être appliqué par voie topique une fois par jour pendant 12 mois. En cas de réaction cutanée, les applications pouvaient être arrêtées ou espacées. La quantité médiane quotidienne de LEDAGA utilisée était de 1,8 g. La quantité individuelle maximale quotidienne utilisée dans l'étude était de 10,5 g de gel (c'est-à-dire 2,1 mg de chlorméthine HCl).

Le critère principal d'efficacité dans l'étude 201 était le taux de réponse selon le score CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity). L'évaluation était effectuée en aveugle par un observateur indépendant. Une réponse complète a été définie comme une amélioration d'au moins 50% du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion, confirmée lors d'une visite ultérieure au moins 4 semaines après. Une réponse complète a été définie comme un score CAILS confirmé à 0. Une réponse partielle a été définie comme une réduction d'au moins 50% du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion. La non-infériorité a été considérée comme démontrée lorsque la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% autour du rapport des taux de réponse (LEDAGA / comparateur actif) était supérieure ou égale à 0,75. Le score CAILS a été ajusté par le retrait du score de la pigmentation et par la simplification de cotation de l'élévation de la plaque.

Le critère secondaire majeur était l'évaluation des patients à l'aide d'un outil d'évaluation pondérée de gravité : score SWAT (the Severity Weighted Assessment Tool) évaluant l'ensemble des lésions. Les critères de réponse étaient les mêmes que ceux définis pour le score CAILS.

L'efficacité a été évaluée dans la population ayant une efficacité évaluable" (EE), qui comprenait les 185 patients traités pendant au moins 6 mois sans déviation majeure au protocole [Tableau 1], et dans la population dite "en IntenTion de Traiter" (ITT), l'ensemble des 260 patients randomisés.

Tableau 1 Taux de réponse confirmés au score CAILS et au score SWAT à 12 mois dans l'étude 201 (population d'efficacité évaluable)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity ; IC = Intervalle de confiance ; RC = Réponse complète ; RP = Réponse partielle ; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

Le ratio du taux de réponse / IC à 95% dans la population en ITT était de 1,226 (IC à 95% de 0,974 à 1,552) pour le score CAILS et de 1,017 (IC à 95% de 0,783 à 1,321) pour le score SWAT. Ces ratios étaient donc cohérents avec ceux retrouvés dans la population d'EE pour les deux scores CAILS et SWAT.

La diminution des scores CAILS moyens a été observée dès 4 semaines et a continué avec la poursuite du traitement.

Dans la population EE, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse confirmée au score CAILS était similaire dans les différents stades de la maladie : IA (79,6%) et IB - IIA (73,2%).

Les résultats pour les autres critères secondaires (taux de réponse en pourcentage en fonction de la surface corporelle atteinte, délai jusqu'à la première réponse confirmée au score CAILS, durée de la première réponse confirmée au score CAILS et le délai jusqu'à la progression de la maladie) étaient cohérents avec ceux obtenus avec le score CAILS et le score SWAT.

Population pédiatrique (< 18 ans)

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec LEDAGA dans les différentes populations pédiatriques dans le lymphome T cutané (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Aucune concentration mesurable de chlorméthine n'a été détectée dans le sang des patients qui ont reçu LEDAGA au cours de l'étude 201 : ni à 1,3 et 6 heures après la première application au Jour 1 ni à la première visite mensuelle.

De même, aucune concentration mesurable de chlorméthine ou de ses produits de dégradation ("half- mustard") n'a été détectée dans le sang des patients ayant reçu un gel à la chlorméthine à 0,04% dans l'étude clinique de suivi (étude 202) 1 heure après l'application au Jour 1 ou après 2, 4 ou 6 mois de traitement.

Distribution

Sans objet.

Biotransformation

Sans objet.

Élimination

Sans objet.

Linéarité/non-linéarité

Sans objet.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Sans objet.

LEDAGA n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La chlorméthine a présenté des propriétés génotoxiques sur des bactéries, des plantes et des cellules de mammifères. La chlorméthine s'est avérée cancérogène après des administrations sous-cutanées et intraveineuses au cours des études de carcinogénicité menées chez le rat et la souris.

L'application de chlorméthine sur la peau de souris à la dose de 15 mg/kg pendant une période allant jusqu'à 33 semaines au maximum a entraîné l'apparition de tumeurs cutanées (carcinomes épidermoïdes et papillomes cutanés). Aucune tumeur systémique n'a été signalée après l'administration topique de chlorméthine.

L'administration intraveineuse de chlorméthine à une dose quotidienne > 0,25 mg/kg pendant 2 semaines a altéré la fertilité masculine chez le rat. Aucune étude chez l'animal visant à évaluer les effets de la chlorméthine sur la fertilité féminine n'a été rapportée dans la littérature.

La chlorméthine injectée en dose unique de 1-2,5 mg/kg a entrainé des malformations foetales chez les souris et les rats. Les résultats d'autres études menées avec la chlorméthine injectée en dose unique chez les animaux ont inclus une létalité embryonnaire et un retard de croissance.

Évaluation du risque environnemental

Sans objet.

LEDAGA est un médicament cytotoxique.

Tout produit LEDAGA réfrigéré non utilisé après 60 jours doit être jeté.

LEDAGA est un produit à base d'alcool et est inflammable. Il est recommandé de suivre les instructions d'application (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en oncologie ou aux médecins compétents en maladies du sang ou en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Aspect clair et dépourvu de particules, gel incolore.

LEDAGA est fourni dans un tube en aluminium blanc avec un vernis intérieur, un opercule de protection en aluminium et un bouchon à vis blanc en polypropylène. Chaque tube contient 60 g de gel.